诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
中国出境游提振全球经济复苏信心******
据统计，今年春节期间，中国游客出境游整体订单同比增长640%，跨境机票订单增长4倍以上。东南亚及欧洲等热门旅游目的地以各种方式热情欢迎中国游客。国际人士表示，中国游客走出国门，有利于重振全球旅游市场，带动相关就业。出境游快速升温，展现了中国经济的巨大活力，为世界经济发展注入了信心和动力。
“为旅游市场带来了勃勃生机”
1月22日，中国农历大年初一。在印度尼西亚巴厘岛国际机场，印尼旅游部和巴厘岛省政府为春节期间第一批抵达的中国游客举行隆重欢迎仪式，现场还有当地传统舞蹈和中国舞狮表演。巴厘岛省长科斯特表示，中国游客的回归将有助于巴厘岛旅游业恢复正常。
这个春节假期，中国游客再次徜徉在风光旖旎的泰国普吉岛上。统计数据显示，近半个月中国赴泰国旅游落地签证申请人数比去年增加了3倍，购买泰国旅游产品的人数同比增长了10倍。泰国卫生部、旅游与体育部等多部门表示，中国游客正逐渐回归。“我们通过泰国外交部、航空公司及游客来源国的旅游信息咨询中心等机构，对赴泰游客进行相关疫情防控措施建议及宣传。目前来看，国际旅客并未带来疫情风险，没有必要对其进行入境限制。”泰国卫生部疾控厅厅长他叻说。
在人员穿梭的埃及开罗国际机场，记者在现场采访了解到，埃及对中国游客入境没有特殊限制。埃及《金字塔报》副总编塔里克·苏努提表示，中国高效统筹疫情防控和经济社会发展，取得了非凡的抗疫成绩。“当前，中国根据实际情况及时优化防疫政策，为公民出境旅游创造了便利条件。事实证明，中国游客没有给我们带来疫情风险，而是为旅游市场带来了勃勃生机。”
疫情发生前，中国是澳大利亚入境游客人次、消费总额排名第一的客源国。“中国游客重返澳大利亚是重大利好消息，将极大提振澳旅游业复苏。”澳大利亚旅游局局长哈里森发出诚挚邀请，欢迎更多中国人到澳大利亚旅游，感受澳洲风情。
在法国西南部城市蒙托邦，中国彩灯节活动吸引了不少游客。福柯公园里，“领略华夏风光”“漫步感知蒙托邦历史”等主题的大型灯组恢弘壮观。“我们很高兴迎来中国游客，彩灯节能让他们感受到中国春节的氛围。”蒙托邦旅游局工作人员卡特琳娜告诉记者，相信随着中国来法旅游人数逐渐增多，法国旅游业将更快复苏，“我们期待中国游客多来法国西南部城市旅游，感受不同于巴黎的文化和美食”。
“我们的生意渐渐好了起来”
红彤彤的灯笼，憨态可掬的兔子挂饰……春节期间，泰国曼谷很多商场装饰都体现了中国新年元素，还举办了以春节为主题的集市、展卖活动，吸引中国游客。曼谷的唐人街更是张灯结彩，热闹非凡。春节旅游热潮给泰国经济带来了新活力。
“中国游客一直是我们的主要客源。目前，中国旅行团的预订已经到了3月份。”普吉岛一家度假村的经理翁猜兴奋地说。泰国小伙儿吉姆从事旅游服务多年，很多和他一样的旅游从业者都期盼更多中国游客到来。
泰国国家旅游局局长育塔萨对记者表示，2023年是泰国旅游年，游客人数预期达2500万人次，中国是重要客源国。“随着中国公民出境游有序恢复，中国游客回归将助力泰国旅游业加快复苏，促进泰国经济增长。”育塔萨说。
巴厘岛华人旅游协会会长、星光旅行社总经理林美兰向记者表示：“不仅巴厘岛，全世界的旅游业都离不开中国游客。现在，来这里的中国游客逐渐增多，我们的生意渐渐好了起来。希望随着包机和直航的恢复，更多中国游客选择来巴厘岛观光。”
不久前，中越边境河口口岸恢复客运通关后，一个由约30名中国游客组成的旅游团通过该口岸进入越南老街省。老街省政府对中国游客的到来表示欢迎，希望通过旅游业的恢复推动当地经济社会发展。
澳中工商业委员会北领地分会主席戴若·顾比表示，长期以来，中国游客是澳大利亚旅游业最大的消费群体。2019年约有150万中国游客到澳旅游并消费124亿澳元(约合580亿元人民币)，占澳全年旅游收入的约28%，“赴澳旅游的中国游客人数不断攀升，将带动澳大利亚经济增长”。
“埃及一直盼望中国游客早日到来。”埃及天堂鸟旅行社总经理叶海亚说，疫情发生以来，埃及旅游业遭受重创，旅行社不得不裁员以应对危机。“现在中国游客来了，旅行社的中文导游可以重新上岗了，我们的营业额也将大幅回升！”
“为全球经济发展创造新机遇”
2月6日起，中国将试点恢复全国旅行社及在线旅游企业经营中国公民赴有关国家出境团队旅游和“机票+酒店”业务。
“中国将菲律宾列为首批恢复出境团队游目的地之一，我们深表感谢。这将极大助力菲律宾产业转型和旅游业恢复进程。”菲律宾旅游部部长弗拉斯科表示，菲方将以开放姿态欢迎中国朋友。
印尼政府设下了今年接待约25万名中国游客的目标，并希望有所超越。印尼旅游和创意经济部部长桑迪亚加·乌诺说：“我相信，中国游客的到来将加快本地旅游业复苏，创造更多就业岗位。”印尼狮航公司日前宣布将增加来自中国的包机和定期航班。
瑞士也是中国恢复出境团队旅游的20个试点国家之一。“这一消息令人振奋。”瑞士国家旅游局局长尼德格尔表示，瑞士国家旅游局以及瑞士旅游业界十分期待中国游客回到瑞士，将会同相关部门做好准备，促进瑞中两国人文交流。
“我们近期加大力度培训导游等服务人员，未来希望通过深度游、定制游等方式为中国游客提供更具文化体验感的游览活动。”法国文华旅行社董事长李晓彤告诉记者，“中国重启出境游，将为全球经济发展创造新机遇。”
总部位于开罗的阿拉伯研究院院长卡迈勒告诉记者，恢复出境游彰显中国不断优化防疫政策和推动经济社会发展的信心和决心。“中国是包括埃及在内的很多国家的重要客源国，中国游客的到来将帮助提升旅游目的地国收入。更重要的是，中国经济呈现持续向好态势，为世界经济复苏注入强劲动力。”
(本报北京、曼谷、雅加达、开罗、堪培拉、巴黎、河内2月3日电 记者时元皓、李琰、孙广勇、刘慧、张杰、黄培昭、陈效卫、刘玲玲、杨晔)
